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N-甲基二乙醇胺的異常反應

在有機合成反應中常使用甲基磺酰氯與醇反應,將羥基轉化為易于離去的甲磺酸酯基。在近期的實驗中,我們卻發現N-甲基二乙醇胺同甲基磺酰氯反應生成的是羥基被氯取代的產物。我們設計了一系列實驗推測生成氯取代產物的關鍵原因是在反應過程中生成了三元環的氮鎓離子過渡態,而形成這一過渡態必須滿足的條件是:氮原子與羥基之間相隔兩個碳原子,氮原子有足夠的電子云密度,氮原子周圍的空間位阻不能太大。

關鍵詞

N-甲基二乙醇胺;甲基磺酰氯;氯取代;氮鎓離子

在有機合成反應中,醇類作為親核取代反應的底物時,羥基并不是一個好的離去基團,因此常使用甲基磺酰氯與醇反應,將羥基轉化為易于離去的甲磺酸酯基,常見的反應方程式如圖式1。然而,我們在用甲基磺酰氯同N-甲基二乙醇胺反應時,產物的1HNMR譜圖中并未發現甲基磺?;屑谆膯畏?,表明兩者并未生成甲基磺酸酯,而分析證實產物為N,N-二(2-氯乙基)甲胺,也就是俗稱的氮芥,即發生了羥基被氯取代的反應。通常,羥基被氯取代的反應是通過醇類與二氯亞砜反應實現的,該反應可以高效、單一地生成氯取代產物[1~4],而尚未見有文獻報道醇類與甲基磺酰氯反應生成氯取代產物。本文對生成氯代產物的原因進行了較為深入的研究,設計了一系列實驗考察了分子結構對稱性、氮原子和氮原子上取代基對反應的影響,以期對其形成的機理進行推測。

1實驗部分

1.1N,N-二(2-氯乙基)甲胺(1)的合成

1.1.1以三乙胺為溶劑向干燥的100mL單口瓶中加入1.00g(8.5mmol)N-甲基二乙醇胺,2.58g(25.5mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷,冰浴攪拌下滴加2.92g(25.5mmol)甲基磺酰氯,滴加完畢后,室溫下攪拌反應3h。反應結束后減壓蒸除溶劑二氯甲烷后得到粗品,經柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1∶8,V/V)分離,濃縮后得到1.11g無色油狀物。

1.1.2以三氯甲烷為溶劑向干燥的100mL單口瓶中加入1.00g(8.5mmol)N-甲基二乙醇胺的氯仿溶液40mL,冰浴下滴加3.03g(25.5mmol)二氯亞砜的氯仿溶液10mL,常溫下攪拌3h。反應結束后減壓蒸除溶劑氯仿,加入K2CO3水溶液調節pH到9,經柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1∶8,V/V)分離,濃縮后得到1.42g無色油狀物。

1.2N,N-二羥乙基苯甲胺(2)的合成向干燥的250mL單口瓶中加入5.20g(49.5mmol)二乙醇胺、5.69g(45mmol)氯化芐100mL、1,4-二氧六環和碳酸鉀6.21g(45mmol),回流溫度下攪拌2h。反應結束后旋蒸除去溶劑,加入200mL二氯甲烷,用1mol/LNaOH水溶液(100mL×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,得粗品,經柱層析(甲醇/乙酸乙酯=1∶15,V/V)分離,濃縮后得到7.57g無色油狀物,產率86.1%。

1.3N,N-二(2-氯乙基)苯甲胺(3)的合成采用與1.1.2類似的方法合成了化合物3,反應完畢后用1mol/LNaOH水溶液(100mL×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,減壓蒸除溶劑氯仿,得無色油狀物4.54g,產率為97.3%。

1.4二乙二醇二甲基磺酸酯(4)的合成采用與1.1.1類似的方法合成了化合物4,反應完畢后用1mol/L鹽酸(50mL×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,減壓蒸除溶劑二氯甲烷,得粗品,經柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1∶1),濃縮后得到1.16g無色油狀物,產率為81.0%。

1.51,5-戊二醇二甲基磺酸酯(5)的合成采用與1.1.1類似的方法合成了化合物5,反應完畢后用1mol/L鹽酸(50mL×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,減壓蒸除溶劑二氯甲烷,得粗品,經柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1∶1)分離,濃縮后得到1.13g無色油狀物,產率為79.7%。

1.6N-甲基-N-(2-氯乙基)芐胺(6)的合成采用與1.1.1類似的方法合成了化合物6,反應完畢后用1mol/LNaOH水溶液(50mL×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,濃縮后得無色油狀物2.30g,產率為83.5%。

2結果與討論

眾所周知,在有機合成中,甲基磺酰氯是一種很常用的羥基活化試劑,使用甲基磺酰氯與醇類反應,可以使醇羥基轉化為更易于離去的甲磺酸酯基。但是,我們在近期的研究工作中發現,使用甲基磺酰氯分別與N-甲基二乙醇胺和N-芐基二乙醇胺反應時,產物(即圖式2和圖式5)的1HNMR譜圖中均沒有甲磺?;霞谆姆?。同時我們在其紅外譜圖中也沒有發現1380~1347cm-1和1193~1170cm-1處的SO伸縮振動的特征吸收峰。這說明這兩個反應均沒有得到預期的磺酸酯產物。根據1HNMR譜圖的數據,我們懷疑上述反應,可能生成了分子內環合的產物,或者生成了羥基被氯取代的產物。因此,我們將由圖式2所得化合物的質譜譜圖分別與N-甲基二乙醇胺和二氯亞砜反應的產物和N-甲基嗎啉[5]的質譜譜圖進行了對比,同時將圖式5所得化合物的質譜譜圖分別與N,N-二(2-羥乙基)苯甲胺和純的N-芐基嗎啉[6]的質譜譜圖進行對比。很顯然,對比結果表明上述兩個反應沒有發生分子內環合,而是得到了羥基被氯取代的產物。我們又使用N-甲基-N-(2-羥乙基)芐胺與甲基磺酰氯反應,通過核磁數據和紅外譜圖的驗證,證明得到的也是羥基被氯取代的產物,即N-甲基-N-(2-氯乙基)芐胺(化合物6),這說明生成氯取代產物并不需要底物的結構對稱。

我們猜測此類反應的發生可能與N原子的存在有關,為了驗證這一猜測,我們將N-甲基二乙醇胺中的氮原子換為氧原子或碳原子進行了相同的反應。我們用二乙二醇和1,5-戊二醇分別與甲基磺酰氯反應,通過核磁數據和紅外譜圖確認了二者均很順利的獲得了雙磺酸酯結構的產物。這說明N-甲基二乙醇胺中的氮原子是導致氯取代產物生成的關鍵因素。為了弄清N原子上的取代基對這一反應的影響,我們查閱了文獻,發現圖式10中的化合物在與甲基磺酰氯反應時,均可以得到甲磺酸酯,并沒有發生氯取代反應。即,若將氮原子上的甲基、芐基換為苯基或帶有取代基的苯基[7~10],或者把氮原子與羥基之間的碳鏈延長[11,12],就會得到正常的甲基磺酸酯產物。綜上所述,我們可以大致的推測出N-甲基二乙醇胺與甲基磺酰氯反應時生成氯取代產物的機理。在這一反應機理中,形成三元環的氮鎓離子過渡態是最為關鍵的一步,若要形成這一過渡態,必須滿足以下條件:(1)氮原子與羥基之間相隔2個碳原子;(2)氮原子需有足夠的電子云密度;(3)氮原子周圍的空間位阻不能太大。要形成氮鎓離子過渡態,以上這3個條件缺一不可。因此,上圖中的化合物11,12由于氮原子與羥基相隔3個碳原子,不能形成這一過渡態,所以在與甲基磺酰氯反應時沒有得到氯取代產物;而化合物7~10的氮原子直接與苯基相連,這一點違背了上述條件(2)(3),因而也不能形成三元環過渡態。

3結論

本文對N-甲基二乙醇胺與甲基磺酰氯反應時生成氮芥的反應進行了分析和研究,經過一系列實驗推測了這一反應的反應機理,其中的關鍵步驟是形成氮鎓正離子過渡態,形成這一過渡態的必要條件是(1)氮原子與羥基之間相隔2個碳原子;(2)氮原子需有足夠的電子云密度;(3)氮原子周圍的空間位阻不能太大。

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